فايفر به عنوان نقش اول زن فيلم "ازدواج با اوباش" (۱۹۸۸) انتخاب شد. وي لهجه بروكليني را براي بازي در اين فيلم ياد گرفت و توانست براي اولين بار، نامزد جايزه گلدن گلوب شود كه اين آغازي بود بر ۵ نامزدي و ۱ بار برنده شدن جايزه گلدن گلوب ان هم به صورت متوالي (بين سال‌هاي ۱۹۸۹ تا ۱۹۹۴). پس از آن ميشل در فيلم "طلوع تكيلا" (۱۹۸۸) به بازي در كنار بازيگراني چون مل گيبسون وكرت راسل پرداخت. جالب ان بود كه فايفر و رابرت دان، كارگردان اثر، با هم اختلاف‌ هاي زيادي داشتند و بعدها دان اعلام كرد كه فايفر "سخت ترين" بازيگري است كه وي با آن كار كرده‌ است. در سال بعد، فايفر در فيلم "روابط نامشروع" همبازي گلن كلوز و جان مالكوويچ شد. بازي فراتر از حد فايفر در اين فيلم، برگ برنده وي بود. اكثر كارشناسان بازي وي را در فيلم ستودند. وي براي اين فيلم نامزد جايزه‌هاي اسكار و گلدن گلوب بهتري بازيگر نقش مكمل زن شد و توانست جايزه بفتا در همين بخش را بدست بياورد.

در سال ۱۹۸۹ فايفر بازي در فيلم بيكرهاي شگفت‌انگيز را قبول كرد و همبازي بازيگراني چون جف بريجز شد. وي براي بازي در اين فيلم، اآموزش خوانندگي ديد و تمام قسمت‌هاي شخصيت خود در فيلم را كه نياز به خوانندگي داشت را خود بازي كرد و در فيلم خواند. فيلم در گيشه فروش متوسطي داشت اما بازي فايفر بازهم تحسين همگان رو برانگيخت. راجر ايبرت بازي فايفر را در فيلم ستود و اين فيلم را سندي براي آيندگان خواند كه هر وقت خواستند ببينند فايفر چرا بزرگ شده‌است؛ از آن استفاده خواهند كرد. در طي سال‌هاي ۸۹ تا ۹۰، فايفر تمام جوايز را در جشنواره‌هاي مختلف در رشته بهترين بازيگر نقش اول زن كسب كرد. در مراسم اسكار هم در شرايطي كه همه انتظار داشتن وي جايزه را كسب كند، جايزه به “جسيكا تندي” رسيد كه يكي از شوك‌هاي عجيب آن مراسم اسكار بود. به جز اسكار، تنها يك جايزه ديگر بود كه جايزه بهترين بازيگر نقش اولش به فايفر نرسيد در آن سال و آن هم بفتا بود كه آن نيز به تندي رسيد.

پس از چهار سال استراحت كه باعث دور شدن از عموم و براي گذراندن وقت بيشتر با خانواده و فرزندان اتفاق افتاده بود، در سال ۲۰۰۷ وي با دو فيلم بسيار در گيشه موفق به سينما برگشت. فيلم‌هاي اسپري‌مو كه وي در كنار جان تراولتا و كريستوفر واكن به بازي پرداخت و سپس در نقش يك جادوگر در فيلم "گرد ستاره" كه وي در اين فيلم همبازي كلير دانس و رابرت دنيرو شد. سپس به بازي در فيلم "من هرگز نميتونم زنت بشم" (۲۰۰۷) به بازي پرداخت و بعد از آن در فيلم "اثرات شخصي" (۲۰۰۹) در كنار اشتون كوچر به بازي پرداخت. بعد از ان دوباره با "استيون فريرز" و "كرستوفر همتون" (كارگردان و فيلنامه نويس فيلم روابط نامشروع) همكاري كرد و اين بار در فيلم "شري" (۲۰۰۹). فيلم با تحسين منتقدين رو به رو شد و در مراسم‌هاي مختلف، نامزد يا برنده ميشد و بازي فايفر با تحسين مجدد منتقدين همراه شد. راجر ايبرت درباره بازي فايفر گفته بود كه «اينكه چگونه فايفر صدا و چهره خود را كنترل مي‌كند، شگفت انگيز است».